基因編輯更快更準更簡單

　　1973年，斯坦利·N·科恩(Stanley N. Cohen)和赫伯特·W·博耶(Herbert W. Boyer)找到了改變生物體基因組的方法，成功將蛙的DNA插入到細菌中。20世紀70年代末，博耶的基因泰克(Genetech)公司對大腸桿菌進行基因改造，使其帶有一個人源基因(這個基因是人工合成的)，最后生產(chǎn)出治療糖尿病的胰島素。很快，加利福尼亞州拉霍亞的索爾克生物研究所)的科學(xué)家培育出了第一只轉(zhuǎn)基因小鼠。

　　20世紀70年代，科學(xué)家就找到了改變生物體基因組的方法，但這些方法不甚精確，并且難以用于量產(chǎn)。因此，很多基因修飾實驗依然既困難又昂貴。

　　現(xiàn)在，一種名叫CRISPR的新技術(shù)，也許將徹底革新基因組編輯。這一技術(shù)源自細菌的免疫防御系統(tǒng)，比傳統(tǒng)方法更快速、更便宜、更簡單。商業(yè)化的CRISPR技術(shù)公司己經(jīng)吸引到了大量資金。

　　研究人員已經(jīng)開始探索，如何將CRISPR技術(shù)應(yīng)用于艾滋病、精神分裂癥等多種疾病的治療。然而，因為CRISPR能非常輕易地改變植物、昆蟲和人類的基因組，倫理學(xué)家擔(dān)心這會引發(fā)一些負面后果。

　　基因工程領(lǐng)域取得的這些巨大成就改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進程。但是，早期的基因改造方法有兩大局限：不甚精確，并且難以量產(chǎn)。那時，DNA插入基因組的行為是隨機的，科學(xué)家只能祈求好運，但愿自己能得到一個有用的突變。1990年，研究人員取得了跨越式的進步。他們設(shè)計出能在特定位點對DNA進行剪切的蛋白，突破了第一個局限。但是，每想要修改一段DNA序列，他們都必須設(shè)計一個新的蛋白，這種工作非常耗時，并且十分艱苦。

　　時間終于到了2012年。瑞典于默奧大學(xué)的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶和加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的珍妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報道，他們在細胞中發(fā)現(xiàn)了一種遺傳機制，能讓科學(xué)家以前所未有的速度編輯基因組，并且過程十分簡單。此后不久，哈佛大學(xué)和麻省理工大學(xué)的一個課題組運用這種技術(shù)，一次性地對細胞基因組的多個位點進行了修改。

　　這種先進的技術(shù)已經(jīng)加快了基因工程產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，對遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)也有深遠的推動作用�？茖W(xué)家現(xiàn)在只要幾周時間，就能按需定制出經(jīng)過基因改造的實驗動物，省去了從前一年的工作量與時間。目前，研究人員正在運用該技術(shù)，探索艾滋病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等疾病的治療方法。該技術(shù)將生物體的基因修飾過程變得相當簡單與廉價，研究人員和倫理學(xué)家甚至開始擔(dān)心，這會催生負面效應(yīng)。

　　這種技術(shù)名叫CRISPR，是“clustered，regularly interspaced，short palind romicrepeats”(即成簇、規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列)的縮寫。利用這種序列，細菌可以對侵襲過它的病毒產(chǎn)生“記憶”。自從日本科學(xué)家20世紀 80年代末發(fā)現(xiàn)CRISPR之后，科學(xué)家就一直在研究這種奇怪的基因序列。然而，直到杜德娜和卡彭蒂耶偶然注意到一種名叫Cas9的蛋白，CRISPR才顯示出它作為基因組編輯工具的巨大潛力。

　　2011年，杜德娜和卡彭蒂耶在波多黎各圣胡安的一次科學(xué)會議上相識。他們有很多共同點：他們的團隊都在研究細菌防御病毒入侵的機制;他們都已經(jīng)確認，細菌可以記住以前入侵過自己的病毒的DNA，以此來識別病毒，當該病毒再次入侵時，它們就會立刻認出“敵人”。

　　那次會議后不久，卡彭蒂耶和杜德娜決定合作。當時，卡彭蒂耶在于默奧大學(xué)的實驗室剛剛發(fā)現(xiàn)，鏈球菌似乎會用Cas9蛋白來“搗碎”突破其細胞壁的病毒。于是，杜德娜在伯克利的實驗室，也開始探究Cas9蛋白的作用機理。

　　很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)的背后都有一連串巧事，CRISPR的故事也不例外。卡彭蒂耶實驗室的克日什托夫·黑林斯基(Krzysztof Chylinski)和杜德娜實驗室的馬丁·伊內(nèi)克(Martin Jinek)在毗鄰的城鎮(zhèn)長大，說著同樣的波蘭方言。杜德娜說：“他們開始通過Skype聊天。兩人一拍即合，然后就開始分享數(shù)據(jù)、討論做實驗的想法。這個項目就這樣正式開始了。”

　　兩個實驗室的科學(xué)家都意識到，他們或許可以用Cas9蛋白來進行基因組編輯�；�因組編輯是基因工程中的一種方法，酶是這一過程中的“分子剪刀”，可以剪切DNA。這種酶名叫核酸酶(nuclease)，能在特定的位點切斷雙鏈DNA。DNA斷裂后，細胞會對斷裂位點進行修復(fù)。有時，細胞中一些人為導(dǎo)入的基因片段，會在修復(fù)的過程中插入這些位點。杜德娜和卡彭蒂耶剛開始合作的時候，科學(xué)家如果想改變或關(guān)閉一個基因，最先進的方法，是定制一種能找到特定DNA位點并對其進行切割的酶。換句話說，每修飾一次基因，科學(xué)家都不得不設(shè)計一種新的蛋白，專門針對想要修飾的DNA序列。

　　但杜德娜和卡彭蒂耶意識到，Cas9蛋白——這種鏈球菌用于免疫防衛(wèi)的酶，會用RNA來引導(dǎo)自己找到目標DNA。為了探測作用位點，Cas9-RNA復(fù)合物會在DNA上不�！皬椞�”，直到找到正確的位點。這一過程看似隨機，其實不然。Cas9蛋白的每次彈跳，都是在搜索同一段短小的“信號”序列。Cas9會附著到DNA上，檢測鄰近的序列是否和充當向?qū)У腞NA匹配。這種RNA叫做向?qū)?nbsp;RNA(guide RNA，簡稱gRNA)，而只有當gRNA和DNA匹配時，Cas9蛋白才會對DNA進行切割。如果能將這套天然的RNA向?qū)�系統(tǒng)利用起來，研究人員在切割DNA位點時，就不用每次都構(gòu)建一種新的酶了。基因組編輯可能會因此變得更簡單、更便宜，也更有效。

　　這個橫跨大西洋的團隊一起對Cas9蛋白進行了幾個月的研究，并且取得了突破。杜德娜還能清楚地記起那個時刻。他們的實驗室坐落在伯克利校園邊緣一個綠樹成蔭的山坡上，對面就是希臘劇院，彼時還在做博士后研究的伊內(nèi)克一直那里在對Cas9蛋白進行實驗。一天，他來杜德娜的辦公室討論實驗結(jié)果。面對伊內(nèi)克和黑林斯基一直在討論的一個問題，他們陷入了沉思：在自然界中——也就是在鏈球菌體內(nèi)，Cas9蛋白倚靠的不是一個，而是兩個RNA，來引導(dǎo)自己尋找DNA上的正確位點。

　　如果在保留其向?qū)Чδ艿那疤嵯拢瑢�兩條gRNA整合成一條RNA鏈，結(jié)果會怎么樣呢?如果只需修飾一個RNA序列，研究人員的工作速度將會得到極大的提升。 gRNA序列與目標DNA序列之間存在精妙的互補關(guān)系，利用這種關(guān)系構(gòu)建一條gRNA，比定制一個核酸酶更容易。

　　“看著這些數(shù)據(jù)，我們突然就開竅了——這種事情經(jīng)常發(fā)生，”杜德娜說道，“我們意識到，其實可以將這些RNA分子設(shè)計成一條gRNA。一套由一個蛋白質(zhì)和一條 gRNA組成的系統(tǒng)，就足以成為一個強大的基因修飾工具。我打了個寒顫，心想，‘天哪，我要趕快跑到實驗室去，如果這能成功的話……’”

　　他們真的成功了。結(jié)果超出了杜德娜的設(shè)想(盡管她本來就抱有很高的期待)。2012年8月17日，當杜德娜和卡彭蒂耶將他們對CRISPR-Cas9的研究成果公諸于眾時，該領(lǐng)域的科學(xué)家立刻認識到這一技術(shù)的變革性力量，他們都想知道CRISPR-Cas9究竟能做什么，一場全球性競賽由此拉開序幕。

　　CRISPR 是怎樣工作的?CRISPR是細菌的“武器”，它能“搗碎”入侵細菌的病毒的DNA。科學(xué)家可以利用這套工具，改變他們想要修飾的DNA序列。和從前的基因組編輯方法不同，CRISPR系統(tǒng)采用一個通用酶——Cas9來執(zhí)行剪切。研究人員需要做的一切，就是制造一個gRNA來引導(dǎo)Cas9，而合成一條 RNA，遠比合成一個酶更加容易。

　　2013年之前，研究人員一直在嘗試將CRISPR-Cas9應(yīng)用于植物和動物細胞——它們比細菌要復(fù)雜得多。在他們看來，這和復(fù)活尼安德特人與猛犸象一樣激動人心。在哈佛大學(xué)，遺傳學(xué)家喬治·丘奇(George Church)領(lǐng)導(dǎo)的團隊用CRISPR技術(shù)來改變?nèi)祟惢���，為疾病的治療提供了多種可能性。

　　CRISPR-Cas9很快成為了投資的熱點。一年多以前，杜德娜聯(lián)手丘奇、麻省理工學(xué)院的張峰和其他研究人員，共同成立了愛迪塔斯醫(yī)藥公司(EditasMedicine)，他們獲得了4300萬美元的風(fēng)險投資，用以開發(fā)一類新的、基于CRISPR的藥物(該公司還沒有透露他們首先瞄準的是哪類疾病)。2014年4月，獲得2500 萬美元投資的CRISPR醫(yī)療公司(CRISPR Therapeutics)在瑞士巴塞爾和英國倫敦成立，他們的目標也是開發(fā)基于CRISPR的疾病療法。愛迪塔斯醫(yī)藥公司和CRISPR醫(yī)療公司都需要多年時間，才能開發(fā)出相應(yīng)的療法，然而，實驗室的供貨商們已經(jīng)在向世界各地的客戶銷售可以立即用于動物注射的CRISPR材料，并開始為客戶定制經(jīng) CRISPR改造的小鼠、大鼠和兔子。

　　今年，我在一個潮濕的夏日拜訪了位于圣路易斯的SAGE實驗室(SAGELabs)，它是第一批獲準使用杜德娜的CRISPR技術(shù)來改造嚙齒類動物的公司之一。在那里，我能親眼見識CRISPR是如何起作用的。SAGE實驗室向大約20家頂級制藥公司，以及眾多高校、研究所和基金會供應(yīng)實驗材料。英國劍橋的生物技術(shù)公司地平線發(fā)現(xiàn)集團(Horizon Discovery Group)早前也已獨立涉足CRISPR產(chǎn)品的研發(fā);2014年9月，他們又以4800萬美元收購了SAGE實驗室。SAGE實驗室位于一個工業(yè)園區(qū)內(nèi)，建在一條馬路盡頭的一組低矮的辦公建筑里。這里的科學(xué)家收到一個來自實驗室的網(wǎng)上訂單：加利福尼亞州薩克拉門托(Sacramento)的一個實驗室為研究帕金森病，訂購20只敲除了Pink1基因的小鼠。建筑新修的側(cè)樓耗資200萬美金，里面是為客戶定制的基因改造大鼠，以及其他經(jīng)CRISPR改造的嚙齒類動物。這些動物生活在超凈、恒溫的籠子里，籠子整整齊齊地放在一起，從地板一直排到天花板。工作人員填寫訂單、選出相應(yīng)的20只大鼠，將它們輕輕地放在盒子里打包，然后空運到加利福尼亞——整個流程就是這么簡單。如果有人想要研究精神分裂癥或疼痛控制，也可以這樣訂購實驗動物。

　　不過，如果倉庫里沒有客戶想要定制的那種動物，流程就不一樣了。例如，有一個客戶想要研究帕金森病和一種新發(fā)現(xiàn)的可疑基因(或者一個基因的特定突變)之間的關(guān)系，當他到SAGE實驗室訂購嚙齒類動物的時候，有幾個選擇。SAGE實驗室的科學(xué)家能用CRISPR技術(shù)“關(guān)掉”目標基因，制造一個突變;他們也可以關(guān)掉目標基因，然后再往里插入一個人源基因。從帕金森病到囊性纖維化，再到艾滋病，許多疾病都和基因突變有關(guān)。過去，科學(xué)家需要一年時間，才能培育出這些帶有復(fù)雜基因突變的實驗動物。但CRISPR不同于以往的基因組編輯技術(shù)。利用這種技術(shù)，研究人員能同時在細胞內(nèi)快速地改變多個基因。培育基因工程動物的時間已因此縮短到幾周。

　　SAGE的員工首先使用化學(xué)試劑盒，合成客戶定制的DNA，以及與這條DNA相匹配的RNA。他們將 RNA和Cas9蛋白在培養(yǎng)皿里混合，一套具有基因組編輯功能的CRISPR工具就誕生了。然后他們會花上大約一周的時間，用一種外形類似于掃描儀的儀器，測試該工具在動物細胞內(nèi)的功能。這種儀器能夠發(fā)射電流，將CRISPR工具注入細胞。進入細胞的CRISPR工具會立刻開始工作，對DNA進行剪切，進行小量的基因插入與刪除。CRISPR并非100%有效：在某些細胞里，它們會剪切DNA、制造突變，在另一些細胞里則完全不起作用。為了觀察 CRISPR的表現(xiàn)究竟如何，科學(xué)家會從細胞中收集DNA，將它們集中起來，并將目標位點附近的DNA片段復(fù)制多個拷貝。他們會對這些DNA進行處理與分析，然后查看顯示在電腦屏幕上的分析結(jié)果。如果CRISPR成功切開目標位點，制造出突變，屏幕上就會顯示出一條模糊的條帶，并且，CRISPR剪切過的 DNA越多，條帶就越明亮。接下來，“戰(zhàn)場”轉(zhuǎn)移到了側(cè)樓的動物實驗室里�？茖W(xué)家就是在這里制造出經(jīng)基因改造的胚胎，以及突變過的嚙齒動物。生物學(xué)家安德魯·布朗(AndrewBrown)戴著外科手套、身穿藍色的長袍、戴著套鞋和蓬松的帽子，彎腰伏在解剖顯微鏡前。他用玻璃移液管的尖端吸起一個大鼠胚胎，然后走到房間的另一頭，將胚胎轉(zhuǎn)移至另一臺裝有機械手臂的顯微鏡上。他將胚胎放到載玻片上的一滴液體里，固定到臺面上�，F(xiàn)在，CRISPR就要發(fā)揮它的魔力了：他用右手控制操縱桿，一只機械手臂將一根空的玻璃針頭扎入胚胎。

　　從顯微鏡的目鏡看去，胚胎中來自雙親的兩個原核(pronucleus)就像是月球表面的環(huán)形山。布朗輕輕推動細胞，直到其中一個原核移到針尖的旁邊。他點擊電腦鼠標，一滴含有CRISPR的液體從針頭噴出，穿過細胞膜進入細胞。原核立即像一朵快速盛開的花一樣膨脹開來。布朗運氣不錯，一個突變細胞就此誕生了。SAGE實驗室中有3個技術(shù)員，他們一周 4天、一天300次地重復(fù)著這項工作。

　　布朗將完成注射的大鼠胚胎吸入移液管，移進培養(yǎng)皿，存儲在加熱至動物體溫的培養(yǎng)箱中。最后，他需要將30~40枚經(jīng)過修飾的胚胎注射到代孕母鼠體內(nèi)。20天后，代孕大鼠將懷上5~20個“孩子”，當這些“孩子”長到10天大的時候，SAGE實驗室的科學(xué)家將抽取組織樣本，檢測哪個“孩子”帶有改造過的基因。

　　“這是最令人激動的時候，”布朗說道。20 個胚胎中，可能只有1個能被成功改造，而改造成功的動物，就是我們所說的種源動物(founderanimal)。到了這一步，每個人都會慶祝一下。在我們看來，SAGE實驗室的科學(xué)家制造RNA、注射胚胎的方法似乎很簡單，很多實驗室也在用同樣的步驟培養(yǎng)基因工程動物。正如SAGE的首席執(zhí)行官戴維·斯莫勒(DavidSmoller)說的那樣，這是可以“量產(chǎn)”的基因組編輯技術(shù)。

　　CRISPR已經(jīng)勇猛地踏上了商業(yè)化的征途，研究人員和商人都在為這種技術(shù)設(shè)想新的商業(yè)用途，其中的某些想法甚至有些狂妄。運用這種技術(shù)，醫(yī)生或許可以在懷孕早期的婦女體內(nèi)，改造與唐氏綜合征有關(guān)的異常染色體;育種人員可以重新向抗性雜草的基因組中引入對除草劑敏感的基因;我們還可以復(fù)活已經(jīng)滅絕的物種。這當然會讓有些人感到害怕。比如，最近就有一些警告性的頭條報道，將這種技術(shù)形容為“扮演上帝的好方法”，或者“瓶中妖”。這些文章?lián)���，當我們急于擺脫瘧蚊，太想治好亨廷頓病，或者期望“設(shè)計”出更好的嬰兒時，我們也可能是在創(chuàng)造一個充滿有害新基因的“侏羅紀公園”。

　　以哈佛大學(xué)研究人員提出的“滅蚊項目”為例。美國伍德羅·威爾遜國際學(xué)者中心的生物安全分析師托德·庫伊肯(ToddKuiken)認為，戰(zhàn)勝瘧原蟲是一回事，但要消滅這種寄生蟲的載體，卻是完全不同的另一項任務(wù)。如果我們的目標是根除瘧疾這種每年感染兩億人、殺死60萬人的疾病，我們就不得不小心，自己是否會制造出10個新麻煩�！拔覀儽仨毾肭宄�，‘我們真要這樣做嗎?’如果答案是‘是’，我們有哪些可用的系統(tǒng)?有什么樣的保障措施?”

　　科學(xué)家正在快速行動，他們希望預(yù)見CRISPR技術(shù)最可能的危害，并制定應(yīng)對措施。2014年7月17日，當哈佛大學(xué)的團隊發(fā)表一篇討論如何用CRISPR消滅瘧蚊的論文時，他們也在呼吁公眾對這一問題進行討論，他們也指出了基因改造在技術(shù)與監(jiān)管上的窘境。該團隊的生物倫理學(xué)家讓蒂寧·倫斯霍夫(Jeantine Lunshof)說：“CRISPR的發(fā)展如此迅猛，很多人還沒聽說過這種技術(shù)，但是我們確實正在使用它。這是一種新現(xiàn)象�！爆F(xiàn)在，在伯克利的創(chuàng)新基因組計劃)的框架下，杜德娜正在組建一個團隊，專門討論應(yīng)用CRISPR的倫理問題。如果對倫理問題的擔(dān)憂，撲滅了人們對CRISPR的熱情，后果將是不可想象的。例如，2014年6月，麻省理工學(xué)院的研究人員報道，他們直接從尾部向動物體內(nèi)注射CRISPR，治愈了患酪氨酸血癥(tyrosinemia，一種的罕見肝臟疾病)的成年小鼠。這種疾病由一種突變的酶引起。研究人員向小鼠體內(nèi)注射了3種gRNA序列和Cas9蛋白，以及突變基因的正確DNA序列。小鼠的每250個肝臟細胞中，就有1個插入了正確的基因。接下來一個月，被“修正”的肝臟細胞蓬勃生長，最終取代了1/3的病變細胞——這足以使小鼠擺脫上述疾病。2014年8月，坦普爾大學(xué)(Temple University)的病毒學(xué)家卡邁勒·哈利利(Kamel Khalili)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報道，他們已經(jīng)用CRISPR在數(shù)個人類細胞系中對HIV病毒進行了剪切。

　　自上世紀80年代起，哈利利一直奮戰(zhàn)在對抗HIV/AIDS的前線。對他來說，CRISPR是場不折不扣的革命。盡管艾滋病治療已經(jīng)取得了巨大的進步，但今天的藥物僅僅能控制病毒，仍然不能根除疾病。不過，運用CRISPR，哈利利團隊已經(jīng)徹底從細胞中清除了HIV的完整DNA拷貝，將受感染的細胞轉(zhuǎn)化了成無病毒細胞。并且，除了“清洗”已經(jīng)感染病毒的細胞，CRISPR還可以將一段病毒序列整合進未受感染的細胞中，對其進行免疫——正如杜德娜和她的團隊在原始的細菌中觀察到的那樣。你可以將這種手段稱作“基因疫苗”。哈利利說：“這是終極的治療方法，如果你在兩年前問我，‘你能精準地切割人類細胞中的HIV嗎?’我可能會說這非常困難。但現(xiàn)在，我們做到了�！蓖ㄟ^輕輕地擠壓細胞，就可以讓一些大分子或納米材料進入細胞，進而改變細胞的運作。

　　可編程的細胞

　　假如人類能讓體內(nèi)的細胞按照我們的要求去運作，比如讓它們適時地合成胰島素，或去攻擊腫瘤，那么許多健康問題將會迎刃而解。不過，實現(xiàn)這一愿望并非易事�，F(xiàn)在普遍使用的方法是，利用病毒穿透細胞膜，對細胞進行干預(yù)，但這樣會對細胞造成永久性的損壞。

　　2009 年，麻省理工學(xué)院的研究人員在不經(jīng)意間解決了這一技術(shù)難題。他們當時正嘗試用顯微水槍向細胞注入一些大分子和納米材料。這些物質(zhì)可以改變細胞的運作機制，同時又能保證細胞存活�；瘜W(xué)工程師阿蒙·沙雷(Armon Sharei)發(fā)現(xiàn)，水槍的沖擊使部分細胞的外形產(chǎn)生了短暫的畸變。

　　令人吃驚的是，當細胞的外形處于畸變狀態(tài)時，注射的物質(zhì)成功地進入到了細胞內(nèi)。沙雷說道：“這讓我們意識到，如果讓細胞在足夠短的時間內(nèi)產(chǎn)生形變，便可暫時克服細胞膜的阻礙�！辈还茉鯓樱�顯微水槍還只是一種較為粗放的方法，下一步工作是找到一種更加溫和的方式來擠壓細胞。

　　為此，在顯微流控領(lǐng)域的奠基人之一克拉夫·F·延森(KlavsF.Jensen)，以及另一位生物領(lǐng)域的先鋒人物羅伯特·S·蘭格(RobertS.Langer)的帶領(lǐng)下，沙雷開發(fā)出了一種以硅和玻璃為材質(zhì)的微芯片。這種芯片的表面，預(yù)先蝕刻了供細胞流動的通道，隨著細胞流動的方向，通道逐漸收窄，直到細胞無法繼續(xù)向前行進。此時，被卡住的細胞因受擠壓而產(chǎn)生形變，細胞膜上便會出現(xiàn)小孔。這些小孔的直徑，足夠許多可改變細胞運作的介質(zhì)通過，如蛋白質(zhì)、核酸、碳納米管等。

　　這項技術(shù)甚至能將介質(zhì)成功引入脆弱的干細胞和免疫細胞中，這些細胞無法經(jīng)受以前那種擠壓方式的摧殘�！斑@項技術(shù)適用的細胞種類之多，讓我們都始料不及，”沙雷介紹道。

　　自這項技術(shù)問世以來，沙雷所在的研究團隊已經(jīng)開發(fā)出了16種適用于不同細胞的芯片。當然，還會有更多的芯片陸續(xù)問世。而且，在現(xiàn)有每秒擠壓50萬個細胞的基礎(chǔ)上，相關(guān)設(shè)備的處理效率還將更上一層樓。該團隊已經(jīng)成立了一家名為“SQZ生物科技”的公司，將這項技術(shù)推向市場。法國、德國、荷蘭及英國的科研人員有望很快用上該技術(shù)。通過注入特殊化合物，可以使動物變得通體透明，這項技術(shù)將成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的助推器。

　　透明動物

　　5 年前，維維安娜·格勒迪納魯(Viviana Gradinaru)還在神經(jīng)生物學(xué)實驗室里，緩慢地處理著小鼠大腦切片的二維圖像，并將其合成為三維模型。一天，她慕名參觀了“人體世界”標本展。整個展覽最讓她著迷的，是經(jīng)過塑化處理、完整的人體循環(huán)系統(tǒng)。這件展品讓她深深感到，類似的處理方法可以運用到她的研究領(lǐng)域中，大大地提高實驗效率。

　　“組織剝離”概念的提出已有100多年，但當時的方法，如使用溶劑浸泡等，效率十分低下，通常也會破壞標記細胞所需的熒光蛋白。為了找到更好的解決方法，當時還是研究生的格勒迪納魯，與已故神經(jīng)免疫學(xué)家保羅·帕特森(Paul Patterson)實驗室的同事一起，開展了相關(guān)研究。這些研究的目的是替換組織中的脂肪分子——正是脂肪使得組織不透明。不過，他們必須找到一種可替代脂肪的物質(zhì)，用以支撐組織的結(jié)構(gòu)。

　　最終，他們找到了合適的方法：首先對嚙齒類動物實施安樂死，并將甲醛注入其體內(nèi)，利用心臟將甲醛泵至動物全身;之后，剝?nèi)�動物的皮膚，從血管注入一種名為丙烯酰胺單體的白色無味化合物。丙烯酰胺單體可在動物體內(nèi)建立一個具有支撐作用的水凝膠網(wǎng)，取代動物組織內(nèi)的脂肪，并使其呈現(xiàn)無色狀態(tài);兩周之內(nèi)，這種物質(zhì)可以使一只小鼠變得通體透明。

　　這種方法誕生后不久，他們便開始嘗試著繪制透明小鼠的完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。透明器官讓他們夢想的不少研究都成為現(xiàn)實，比如分辨周圍神經(jīng)——這類人們從前知之甚少的細微神經(jīng)束。再比如向透明小鼠尾部注入帶有熒光標記的病毒，觀察病毒如何透過血腦屏障進入小鼠的大腦�！罢莆者@項技術(shù)，就好比擁有了洞察世間萬物的‘透視眼’，”格勒迪納魯介紹道。透明器官一方面可降低實驗中人為誤差的概率，另一方面可提高實驗效率，豐富實驗數(shù)據(jù)，同時減少實驗動物的使用數(shù)量。格勒迪納魯愿意向任何有需要的實驗室提供她的水凝膠制作方法。下一步她將把這一技術(shù)推廣到癌癥以及干細胞領(lǐng)域的研究上。

　　簡易快速的納米顯微鏡

　　一種可以拍攝納米粒子的電子顯微鏡能快速檢測藥物、爆炸物中的分子信息。

　　具備納米尺度分辨率的電子顯微鏡已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，但其價格動輒高達數(shù)百萬美元，準備樣品也非常麻煩。對于專業(yè)的研究型實驗室來說，這樣的狀況還能夠接受，但如果要快速掃描產(chǎn)品樣品，來查看內(nèi)置的微尺度水印呢?

　　紐約大學(xué)物理學(xué)家戴維·格里爾(David Grier)和同事研制出的一種新型全息顯微鏡，就能解決這一問題。他們以商用蔡司(Zeiss)顯微鏡為基礎(chǔ)，將它的白熾燈光源換成激光光源。激光照射到待觀察的樣品上，然后發(fā)生散射，形成由激光束和散射光互相干涉而成的三維圖像(即全息圖)，并由攝像機錄下。

　　數(shù)十年以來，科學(xué)家已經(jīng)可以生成微尺度物體的全息圖像，但從中提取出有用的信息總是很困難。這就是格里爾這項發(fā)明的價值所在。他的研究小組編寫了一種軟件，能夠快速求解描述光在球體上散射的方程中的未知參數(shù)。這些參數(shù)中包含了關(guān)于散射物體的所有信息。由于這種顯微鏡具有納米級的分辨率，研究人員得以追蹤膠體中懸浮的粒子(例如涂料樣品中漂浮的納米珠)。同時，它的成本只有電子顯微鏡的十分之一。

　　格里爾希望這種儀器能夠提供一種快速而經(jīng)濟的方式，用來觀察產(chǎn)品內(nèi)部的單個粒子。設(shè)想一下，涂料桶或洗發(fā)水瓶中每滴液體都含有標注了產(chǎn)品生產(chǎn)信息的微粒——就像指紋一樣。格里爾還補充道，這種顯微鏡同樣容易“讀”出“加蓋”在藥物、爆炸物及其他物品中的分子信息。

　　液體發(fā)電

　　唾液也許會成為醫(yī)用設(shè)備的新能源。

　　默罕默德·穆斯塔法·侯賽因，這位沙特阿拉伯阿卜杜拉國王科技大學(xué)的教授，畢生致力于極微型裝置的研發(fā)。他用一句話總結(jié)自己的研究：“小東西拉近了我們與未來的距離�！庇谑�，當他在2010年著手研究高效、可再生的發(fā)電設(shè)備，為偏遠地區(qū)的凈水或醫(yī)療診斷提供充足的能源時，他首先考慮的因素就是小巧。不過，利用唾液驅(qū)動燃料電池，卻是他在研究開始時完全沒有想到的。

　　這個“吐口唾沫”的點子來自于當時侯賽因?qū)嶒炇业耐�事、當時正在攻讀博士學(xué)位的賈絲廷·E·明克(Justine E.Mink，現(xiàn)為陶氏化學(xué)公司的研究員)。那時，明克正嘗試開發(fā)一種可以植入人體，安放在胰腺附近監(jiān)測糖尿病人血糖水平的微型裝置。微生物燃料電池—— 這種通過向細菌提供有機物(唾液中也富含有機物)，利用細菌代謝產(chǎn)生電流的方法映入了她的眼簾。碰巧她和侯賽因的項目都可以利用這種方法，因此兩人找來高導(dǎo)電性的石墨烯電極，在上面附著了唾液細菌，在一周之內(nèi)，這些細菌產(chǎn)生了1微瓦(百萬分之一瓦)的電量。

　　雖然1微瓦看起來微不足道，卻足以驅(qū)動諸如芯片、診斷工具、或是明克的糖尿病監(jiān)測儀這樣的微型設(shè)備了。侯賽因現(xiàn)在正與3D打印人造器官的公司合作，將他的燃料電池嵌入人造腎臟中，并通過各種體液為電池充電。他說這只是他宏偉目標的第一步，今后，他打算幫助貧困國家，利用工業(yè)廢棄物中的有機物來發(fā)電，并將電力用于海水淡化。

　　“原子積木”搭建新奇材料

　　新材料的發(fā)現(xiàn)總是會促進人類文明的進步。這是推動人類社會從石器時代到青銅時代，再到鐵器時代，最后來到硅時代的動力。

　　樂高積木是一種很有魔力的塑料玩具，它不斷地激發(fā)出一個又一個新創(chuàng)意。樂高積木的塑料組件體積很小，能按照不同方式組合到一起，從而變成神奇的汽車、設(shè)計巧妙的城堡和許多其他結(jié)構(gòu)。而今天，新一代材料科學(xué)家正受樂高積木的啟發(fā)，將這種組合方式應(yīng)用到納米世界。

　　這里的積木組件是一些層狀材料。這些材料最薄可以達到僅有一層原子，可以按照設(shè)計好的結(jié)構(gòu)，以精確的順序一層一層地疊加到一起。這種前所未有的精密組合方式，能夠制造出全新的物質(zhì)，這些物質(zhì)具備前所未有的電學(xué)和光學(xué)性能。科學(xué)家們進一步設(shè)想，可以利用這些物質(zhì)，制造出幾乎沒有電阻的導(dǎo)電材料，運算能力更強大、運行更快的計算機，以及可彎曲、可折疊而且非常輕的可穿戴電子器件。

　　這些突破性的研究，是因石墨烯(graphene)的出現(xiàn)才產(chǎn)生的。石墨烯是一種片狀結(jié)構(gòu)的石墨新材料，厚度只有一個原子，其原子結(jié)構(gòu)是一個個重復(fù)的六邊形，看起來就像鐵絲網(wǎng)圍欄一樣。2004年，我和英國曼徹斯特大學(xué)的同事從塊狀石墨上分離出了單層石墨片——石墨烯，使用的方法是利用膠帶從塊狀石墨頂層剝離出一片片1個原子厚的晶體。過去10年間，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾十種可以用這個方法剝離的塊狀晶體，而且這樣的晶體越來越多。云母(Mica)就是其中的一種晶體，還有一些具有獨特名字的材料，如六方氮化硼和二硫化鉬。

　　這些晶體層被認為是二維材料，因為對任何材料來說，其最小厚度就是單個原子厚度(稍厚點的晶體，如3個左右的原子厚度，也可以看做是二維的)。而根據(jù)制造者的需求，晶體層的其他尺寸——寬度和長度，可以非常大。由于二維晶體具有許多非常獨特的性能，在過去幾年里，它們已經(jīng)成為材料科學(xué)和固體物理領(lǐng)域非常熱門的話題。

　　我們可以將這些晶體層非常穩(wěn)定地疊放在一起。它們并不是按常規(guī)方式通過化學(xué)鍵相連的，比如共享電子的共價鍵。當它們相互靠得非常近時，原子間會通過大家熟知的微弱的范德華力相互吸引。這個力通常不夠大，無法將多個原子或分子聚合在一起，但因為這些二維晶體層的原子非常密集，彼此之間的距離也非常近，因此這些力累加到一起，會變得很強大。

　　為了理解這種材料究竟會帶來什么誘人的可能性，我們可以想一下室溫超導(dǎo)。要實現(xiàn)無能量損失的電流傳輸，而且又不需要將設(shè)備置于超低溫環(huán)境中，這一直是幾代科學(xué)家的夢想。如果發(fā)現(xiàn)了可以實現(xiàn)這個目標的材料，對人類文明一定會產(chǎn)生非常深遠的影響。研究人員的共識是，原則上這個目標是可以實現(xiàn)的，但沒有人知道如何實現(xiàn)。到今天，超導(dǎo)材料的最高臨界溫度(超導(dǎo)材料從正常態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌瑢?dǎo)態(tài)時的溫度)也要在-100℃以下。過去20年來，這方面的進展非常有限。

　　我們最近發(fā)現(xiàn)，用我前面描述的方法，可以將許多氧化物(由至少一個氧原子和許多其他元素組成的化合物)超導(dǎo)體分解成厚度為1個原子的片層結(jié)構(gòu)。如果我們換一種順序，將各層重新組合，并且在中間添加一層其他晶體層，會發(fā)生什么呢?我們已經(jīng)知道，氧化物的超導(dǎo)性依賴于層間距離;我們還知道在晶面之間增加一層額外的晶體層，可以將弱導(dǎo)電甚至絕緣材料變?yōu)槌瑢?dǎo)體。測試這一想法的真實實驗還沒有完成，主要是因為，制備原子尺度的“樂高材料”的相關(guān)技術(shù)仍然處于初期階段，而且將復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)組合到一起也很困難。

　　目前，這些結(jié)構(gòu)所含的不同晶體層很少能多于5種，一般只含兩種或3種不同的晶體層，一般是由石墨烯片與二維材料(絕緣體氮化硼、半導(dǎo)體二硫化鉬、二硒化鎢等)組成。因為這種堆疊結(jié)構(gòu)含有多種材料，經(jīng)常被看作異質(zhì)結(jié)構(gòu)。它們現(xiàn)在的尺寸都非常小，通常長寬都只有10微米，比頭發(fā)的橫截面還小。利用這些堆疊結(jié)構(gòu)，我們可以通過實驗來探索其新奇的電學(xué)和光學(xué)性能以及新用途。這些結(jié)構(gòu)還有一個有趣的特性：它們不僅非常薄，還非常柔軟，而且透明。這就為制備多種形狀的發(fā)光設(shè)備提供了可能：研究人員有機會制備出可折疊的顯示屏，當使用者需要大一點的顯示屏?xí)r，就可以將顯示屏展開;也可能制備出新的計算機芯片，耗能要比現(xiàn)在的芯片低很多。

　　研究人員在研究這類新材料時，如果能有一些重大突破，我們相信，一定會發(fā)展出相應(yīng)的大規(guī)模制備技術(shù)，以實現(xiàn)其工業(yè)應(yīng)用。就像石墨烯和其他一些二維晶體材料那樣。最初制備那些材料時，僅能得到幾微米大的微晶，現(xiàn)在我們已經(jīng)可以得到幾百平方米大的片狀材料。

　　目前，還沒有人發(fā)現(xiàn)這類新材料有什么改變世界的“殺手級應(yīng)用”，然而，這一領(lǐng)域取得的進步，已經(jīng)讓很多科學(xué)家感到興奮。新材料的發(fā)現(xiàn)總是會促進人類文明的進步。這是推動人類社會從石器時代到青銅時代，再到鐵器時代，最后來到硅時代的背后力量。納米尺度的“樂高積木”代表了人類從未制造過的新材料�，F(xiàn)在，我們只能猜想未來的一切，但我們相信，這種新材料帶來的可能性將是無限的。

　　聲波充電

　　2011年，美國賓夕法尼亞大學(xué)，當時還是古生物學(xué)專業(yè)高年級學(xué)生的梅瑞狄斯·佩里(MeredithPerry)伸手去拿她的筆記本電腦充電器。

　　突然間，一個想法躍入了她的腦海：是否有一天能拋開這些麻煩的充電線呢?她隨即開始尋找將這個想法變?yōu)楝F(xiàn)實的途徑。

　　佩里了解到，已經(jīng)有基于磁共振和電磁感應(yīng)的無線電力傳輸技術(shù)了，但它們的傳輸距離有限。限制它們的是平方反比定律(inversesquarelaw)，即電磁輻射的強度與輻射源的距離的平方成反比。

　　然而，機械振動卻不存在這個問題。使用壓電轉(zhuǎn)換器從空氣中獲取振動能量，就可以將機械能轉(zhuǎn)化為電能，這看起來是一個更好的主意。因為聲音其實就是振動的空氣粒子，所以從理論上來說，它應(yīng)該能夠傳輸能量。而安全、安靜且高能的超聲波是個完美的選擇。

　　當佩里同本校教授以及其他專家討論時，很多人都認為這個想法不可行，因為無法利用超聲波提取出足夠的能量來為電子設(shè)備充電;而且，如果她真要嘗試的話，還會遇到大量的電子工程和聲學(xué)方面的問題�！暗�是，我知道這在理論上是可行的，”佩里說，“而且沒有人能提出足夠的證據(jù)，證明這絕對無法實現(xiàn)。”所以，她找到了uBeam公司，來研發(fā)這項技術(shù)。

　　目前，他們已經(jīng)開發(fā)出了uBeam發(fā)射機的原型樣機。它相當于一臺定向揚聲器，可以將超聲波聚焦，產(chǎn)生一個能量“焦點”;與電子設(shè)備相連的接收器負責(zé)接收這股能量，并將其轉(zhuǎn)化為電能。她計劃在兩年內(nèi)推出第一批產(chǎn)品。

　　佩里說，通用無線充電系統(tǒng)不僅能讓我們不用再攜帶目前各式各樣且互不兼容的電線和充電器，還可以保證移動設(shè)備在進行高耗電操作時不會用盡電量。擺脫電線的束縛，還能帶來嶄新的室內(nèi)裝修設(shè)計思路。此外，目前載有沉重輸電線纜的飛機、汽車、太空船等運載工具，重量也可以大幅降低。

　　“總的來說，無線充電技術(shù)將徹底改變我們與物質(zhì)世界的作用方式，”佩里說，“我們將不再受制于電源插座�！�

　　儲存熱能的電池

　　基于熱耦合效應(yīng)的新型電池，可以將白白流失的熱能轉(zhuǎn)化為電能，這一技術(shù)擁有巨大的應(yīng)用前景。

　　在工業(yè)生產(chǎn)中，每年都有100億瓦特的電量以熱能的形式被浪費掉了，而這些能量足夠為1000萬戶家庭提供照明用電。通過熱電效應(yīng)(thermoelectriceffect)，就可以利用溫差發(fā)電，把這類熱能轉(zhuǎn)化為電能。但是，這樣也只能利用其中的一部分。麻省理工學(xué)院的博士后研究員楊遠(YuanYang)解釋道：這是因為幾十年來的研究都表明，需要達到500℃以上的溫差，才能產(chǎn)生出具有實際使用價值的能量。不幸的是，據(jù)美國環(huán)境保護局(Environmental Protection Agency)的估計，在美國每年浪費的能量中，有三分之一都是以低于100℃的溫度逃逸掉的。

　　楊遠和他的導(dǎo)師、斯坦福大學(xué)的陳剛(Gang Chen)，以及博士后研究員崔屹(Yi Cui)和李碩祐(Seok Woo Lee)一道，研發(fā)出了一種溫差僅為理論值1/10(低至50℃)的發(fā)電技術(shù)。這種技術(shù)的關(guān)鍵是利用了熱耦效應(yīng)(與熱電效應(yīng)有類似之處)。在這個過程中，材料整體的溫度都隨電壓而變化，而非僅在電池中產(chǎn)生溫度差。研究團隊使用不帶電的電池芯，配以銅電極，在高溫時進行充電，然后再讓它們冷卻——神奇的事情發(fā)生了，電池的放電電壓比為它們充電時所用的電壓更高。換句話說，用于加熱電池的能量被電池以電能的形式收集了起來。

　　直到近兩年，電池電極的效率才達到能將如此小的溫差轉(zhuǎn)化為電能的程度，楊遠介紹說。而且在實現(xiàn)商業(yè)化前，這項技術(shù)還需要很多的研究工作來進一步完善。但是，人們遲早會建起由大量電池組筑起的“圍墻”，環(huán)繞在工廠煙囪或發(fā)電廠的周圍，將以往白白浪費掉的熱能轉(zhuǎn)化為電力�！斑@一場景非常誘人，”楊遠說，“因為被浪費掉的熱能隨處可見�！�

　　新型聚合物“泰坦”

　　環(huán)保、高強度、可自我愈合、可回收的聚合物，將改變汽車、飛機等諸多行業(yè)。

　　當化學(xué)家珍妮特·加西亞(Jeannette García)在最近用過的一個燒瓶里，發(fā)現(xiàn)了一塊糖果大小的白色材料時，她壓根不知道到自己做出了什么東西。這種材料緊緊附著在玻璃上，所以只能用錘子打碎燒瓶才將其取出。但是，當她再次用舉起錘子，去敲打這塊材料本身時，后者卻毫發(fā)無損。“當意識到它的有多堅固時，我就知道必須要弄清楚我究竟做出了什么東西，”加西亞說。

　　加西亞是IBM公司阿爾馬登研究中心的科學(xué)家。最終，她在幾位同事的幫助之下解開了這個謎團。他們發(fā)現(xiàn)，這種令人吃驚的材料是一類新型熱固性聚合物。這是一類極為堅固的塑料，能用于從智能手機到飛機機翼等眾多產(chǎn)品中。雖然在全球每年生產(chǎn)的聚合物中，熱固性材料就占到了三分之一，但是它們很難被回收利用。而加西亞發(fā)現(xiàn)的新材料(被稱為“泰坦”)，是目前為止發(fā)現(xiàn)的第一種可回收的、具有工業(yè)級強度的熱固性材料。

　　傳統(tǒng)熱固塑料無法回收重塑，而上述新型聚合物可以通過化學(xué)反應(yīng)進行重新加工。在2014年5月的《科學(xué)》(Science)雜志上，加西亞和同事介紹了他們的發(fā)現(xiàn)。

　　預(yù)計，全球?qū)δ陀们铱苫厥盏乃芰袭a(chǎn)品的需求將很快大幅攀升。到2015年，歐洲和日本都將要求廠家在生產(chǎn)汽車部件時，可回收材料的比例要達到95%�！啊�泰坦’恰恰可以完美地滿足這種需求，”加西亞說。此外，她相信這種新材料最終還能推廣到更廣泛的應(yīng)用中，包括抗蝕抗菌涂層、給藥設(shè)備、粘結(jié)劑、3D打印、水凈化領(lǐng)域等。

　　“泰坦”還有其他優(yōu)點。加西亞和同事發(fā)現(xiàn)，這種材料還有第二種形態(tài)——在低溫時，它會呈現(xiàn)出可自愈合、類似凝膠的形態(tài)。這種形態(tài)被研究人員稱為“海德魯”(Hydro，意為水)。“如果將海德魯切成兩半，再放回一起，它們會立刻互相粘結(jié)，”加西亞介紹說。這樣， “泰坦”就可以用作粘合劑，或者自修復(fù)涂料，其他相關(guān)的化學(xué)產(chǎn)品也將陸續(xù)被開發(fā)出來�！�(我們發(fā)現(xiàn)的)不僅僅是一種新型聚合物，而且還是一種新的聚合物生成反應(yīng)。”加西亞說。